A Unisul começa como Faculdade de Ciências Econômicas, criada por lei municipal, concretizando uma demanda dos habitantes da cidade de Tubarão, no sul do Estado de Santa Catarina. Tem início, assim, uma parceria que no decorrer dos anos vai se fortalecendo no desenvolvimento social, econômico e cultural da cidade e da Região.

Aprovada pela Lei Municipal nº 353, de 25 de novembro de 1964, a Faculdade é vinculada ao Instituto Municipal de Ensino Superior (IMES), dando lugar à Fundação Educacional do Sul de Santa Catarina (FESSC).

A FESSC se torna Fundação Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul), por Lei Municipal aprovada pela Câmara de Vereadores, sancionada pelo Prefeito Municipal e reconhecida como Universidade, pelo Parecer nº 28/89 do Conselho Federal de Educação, homologado pelo Ministro da Educação, por intermédio da Portaria nº028, reconhecendo-a, respectivamente, como Instituição de Utilidade Pública Municipal e Federal.

Resultado da reformulação de seu processo pedagógico e de sua estratégica de expansão territorial, em 1992 a Universidade inicia suas atividades no extremo-sul do Estado, criando o Campus de Araranguá – atualmente uma Unidade vinculada ao campus-sede.  No decorrer desta década, a Unisul se consolida como uma das maiores e melhores universidades de Santa Catarina, quadruplicando seu portfólio, da Graduação à Pós-Graduação.

Instala o Campus Grande Florianópolis, expandindo-se em seguida com a criação da Cidade Universitária Pedra Branca, em Palhoça, e diversas outras unidades na capital catarinense.

Foram criadas as Unidades de Laguna, Imbituba, Içara e Braço do Norte.

Conta com quase 23 mil alunos e dois mil professores e funcionários, atuando em 54 cursos. Neste mesmo ano a Universidade é credenciada pelo Ministério da Educação (Mec) para ofertar cursos de pós-graduação lato sensu na modalidade de Educação a Distância (EaD). Um ano depois, consegue o credenciamento para oferta de graduação a distância e autorização para atuar em cursos sequenciais.

Cria o Campus Universitário UnisulVirtual para a gestão do Ensino a Distância da Instituição, com cursos de graduação e pós-graduação, atendendo a mais de 13 mil alunos que contam com 77 Polos de Apoio Presencial no País.

A Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul) é mantida pela Fundação Unisul e regida pelo Conselho Curador,  órgão composto por representantes do Governo Municipal, Executivo e Legislativo e representantes da sociedade civil. Consolidada como Universidade Comunitária, a Unisul vem ofertando à comunidade uma série de serviços gratuitos em saúde, esporte, cultura e  área jurídica, além de bolsas e outros benefícios que ampliam o acesso ao Ensino Superior. Em 2016, a Unisul contava com cerca de 25 mil estudantes matriculados na Graduação, em 117 cursos; 2.901 estudantes matriculados na Pós-Graduação Lato Sensu, em 69 cursos; e 228 estudantes matriculados na Pós-Graduação Stricto Sensu, em 6 cursos.

Em 2017, a atual Gestão (2017-2023) em consonância com o movimento global de mais aproximação das universidades com os ambientes onde atuam, conduz a Unisul para a sua terceira fase de Universidade Comunitária, assumindo a responsabilidade de atuar com impacto ainda mais relevante no desenvolvimento econômico, social, cultural e ambiental, por meio da liderança e da participação ativa dos ecossistemas de inovação das regiões de sua abrangência para firmar-se, então, como Universidade Comunitária e Inovadora.